오피오이드(Opioids)

오피오이드 (Opioids) 수정: 2001.2.14, 1998.3.25, 3.31, 1999.2.4
학습목적	아편계 진통제의 약리작용과 작용기전을 그 약물이 작용하는 수용체와 연관시켜 이해하고 중독시의 치료에 관하여 설명한다.
학습목표	정신적 의존성, 육체적 의존성, 약동학적 내성, 약력학적 내성, 교차내성을 정의한다 아편계 진통제나 내인성 아편계 물질이 작용하는 수용체와 각각의 관련있는 기능을 설명한다 morphine의 중추신경계와 위장관계에 대한 작용을 설명한다 아편계 진통제의 약동학, 진통작용 및 남용성을 morphine과 비교한다 morphine의 급성중독시 증상과 치료에 관하여 설명한다
자율 학습목표	아래 강의카드를 참고하시오.

오피오이드의 역사

기원전 3세기에 양귀비(Opium poppy, Papaver Somniferum)을 사용하였다는 기록이 있음.
19세기에 들어와서 중독의 문제가 나타남.
1803년 독일 약학자 Sertürner가 처음으로 아편(opium)에서 순수 alkaloid를 분리하여 자신과 친구들에게 사용해 본 후 "morphine"으로 명명함(Morpheus 라는 그리스의 꿈의 신 이름에서 따옴)
Sir William Osler - "God's own medication"

Sertürner
William Osler

오피오이드 개요

narcotics <- "narcosis" - stuporous or somnolent state; 혼수, 졸림의 뜻
오피오이드 진통제(opioid analgesics)
아편(Opium) - 20개 이상의 alkaloids로 구성된 양귀비(opium poppy, Papaver somniferum)의 씨방을 잘라 스며나오는 흰 고무 같은 물질
1. 성분으로 morphine(10%), codeine(0.5%), thebaine, papaverine이 들어있음.
2. morphine - analgesic
3. codeine - antitussive
4. thebaine - precusor of several semisynthetic opiate agents (etorphine, 500~1000x as potent as morphine) and antagonists (naloxone)
5. papaverine - a vasodilator -> verapamil, calcium channel blocker
오피오이드(opioids)
1. Opiates
2. Synthetic opioids
3. Endogenous opioid peptides (Opiopeptins or endorphin) - 이상구박사?

Opiates
Synthetic opioids
Endogenous opioid peptides (Opiopeptins or endorphin)

오피오이드의 화학구조 및 작용특성에 따른 분류

화학구조 및 작용강도에 따른 분류

Basic structure	Strong agonists	Mild or Moderate agonists	Mixed agonist-antagonists	Antagonists
Phenanthrenes	Morphine Hydromorphone Oxymorphone	Codeine Oxycodone Hydrocodone	Nalbuphine Buprenorphine	Nalorphine Naloxone Naltrexone
Phenylheptylamines	Methadone	Propoxyphene
Phenylpiperidines	Meperidine Fentanyl	Diphenoxylate
Morphinans	Levorphanol		Butorphanol	Levallorphan
Benzmorphans			Pentazocine

Table 31-2. Receptor subtype activity of some representative opioids (Katzung 8ed p516 )

내인성 오피오이드(Endogenous Opioid Peptides)

Endorphins - previous term of endogenous opioid peptides
1. met-enkephalin, leu-enkephalin - pentapeptides
2. endomorphin I, endomorphin II
전구체(Precursors):

Proopiomelanocortin (POMC)
1. beta-endorphin(met-enkephalin sequence), MSH, ACTH, beta-lipotropin, alpha-LPH
Pre-Proenkephalin (Proenkephalin A)
1. 6 met-enkephalin and one leu-enkephalin
Pre-Prodynorphin (Proenkephalin B)
1. dynorphin A, dynorphin B (rimorphin), alpha and beta endorphin (leu-enkephalin sequence)

Met-enkephalin (methionine-enkephalin) - delta > mu
Leu-enkephalin (leucine-enkephalin) - delta > mu
Endomorphin I - high mu selectivity
Endomorphin II - high mu selectivity
Beta-endorphin

오피오이드의 약동학

흡수
- well absorbed from sc, im, mucosal surfaces
- transdermal admin of fentanyl
- rapid GI absorption but first-pass metabolism
- codeine, oxycodone - high oral:parenteral potency
분포
- high binding to plasma protein but high conc. in highly perfused tissues
- muscle as reservoir
- fat tissue as reservoir for lipophilic opioids (fentanyl)
- BBB 통과 잘 안됨: amphoteric morphine
- BBB 통과 잘됨: codeine, heroin
- placenta 통과, fetus BBB 불완전 - morphine 통과 - respiratory depression
대사
- polar metabolites - kidney
- free hydroxyl groups: morphine and levophanol - conjugation with glucuronic acid
- esters: heroin, remifentanil - hydrolyzed by esterase
- heroin -> monoacetylmorphine -> morphine -> conjugate
- morphine-6-glucuronide: analgesic potency
배설
- mainly in urine
- glucuronide conjugates in bile

오피오이드 수용체 형

수용체 형: mu, delta, kappa receptors, cloned
1. mu (mu1, mu2) - morphine, beta-endorphin
  1. analgesia
  2. euphoriant
  3. respiratory depressant
  4. physical dependence
2. delta (delta1, delta2) - leu-enkephalin
  1. analgesia
3. kappa ( kappa1, kappa2, kappa3) - pentazocine, dynorphin
  1. Spinal level analgesia
  2. nalbuphine, butorphanol - greater analgesia in women than in men
4. (1998년 교과서에서 빠짐: sigma -
  1. Dysphoria
  2. Hallucination
  3. Cardiac stimulation )

mu, delta, kappa - G protein-coupled family

오피오이드 수용체 작용

G-protein linked (see Ch 2)
1. [Ca²⁺] flux
2. Protein phosphorylation
Direct acitons: (fig)
1. Presynaptic action
  1. Close a voltage-gated Ca²⁺ channels and thereby reduce transmitter(acetylcholine, norepinephrine, glutamate, dopamine, serotonin, substance P) release
2. Postsynaptic inhibitory action
  1. Hyperpolarize by opening K⁺ channel

Spinal site of opioid action

Postsynaptic opioid actions in the brain: [D-Ala2,D-Leu5]enkephalin (DADLE), mu receptor action

오피오이드 수용체 분포

수용체 분포 - Autoradiography:
1. all major receptors are presents in high conc. in the dorsal horn
2. opioid agonists inhibit the release of excitatory transmitters from these primary afferents, and directly inhibit the dorsal horn pain transmission neuron - spinal action - minimize systemic adverse effects (resp. depression. nausea, vomiting, sedation)
3. supraspinal action - particular importance are in pain-modulating pathways: rostral ventral medulla, locus ceruleus, and midbrain periaqueductal gray. Opiates directly inhibit inhibitory GABA neurons that inhibit pain inhibitory neuron, so opiates indirectly excite pain inhibitory neuron which inhibit pain transmission neurons
1. Transmission pathway:
  1. Inflamated peripheral tissue
  2. Dorsal horn of spinal cord
  3. Ventral caudal thalamus
2. Modulation pathway:
  1. Midbrain periaqueductal gray
  2. Rostral ventral medulla
  3. Locus ceruleus

오피오이드 내성 및 의존성

내성(tolerance) - 약물의 빈번한 반복적 투여에 따른 효과의 감소, 더불어 육체적 의존성이 생김
육체적 의존성(physical dependence) - 약물의 중단에 의한 금단 증상의 출현으로 정의된다.
금단 증상(Withdrawal or abstinence syndrome)
내성 발생의 세포기전: Increase of [Ca2+]i and cAMP
1. Ca2+ flux
2. Adenylyl cyclase inhibition
3. Protein phosphorylation

현저한 내성이 생기는 효과:
1. 진통,
2. 황홀감,
3. 불쾌감,
4. 진정
5. Mental clouding
6. 호흡억제,
7. 항이뇨,
8. 구토
9. 기첨억제
내성이 안생기는 효과:
1. 축동,
2. 경련,
3. 변비
4. 길항효과
교차내성(Cross-tolerance)

오피오이드 진통제의 중추효과

진통
1. Sensory component
2. Affective(emotional) component
황홀감
1. A pleasant floating sensation
2. Free from anxiety and distress
3. Dysphoric
진정작용
1. Drowsiness, clouding of mentation, sleep induction, normal sleep disruption
호흡억제
1. Depressed response to CO2
기침억제 - Codeine
축동
1. 내성이 안생김
2. atropine 및 다른 opioid antagonist에 의해 길항됨
truncal rigidity
1. Interfere ventilation
2. I.v. lipid soluble opioids(fentanyl, sufentanil, alfentanil)
오심 및 구토
1. 뇌간의 chemoreceptor trigger zone 자극

진통작용(Analgesia)
황홀감 또는 불쾌감(Euphoria or dysphoria)
진정(Sedation)
호흡억제(Respiratory suppression)
기침억제(Cough suppression)
축동(Miosis)
Truncal rigidity
오심 및 구토(Nausea and vomiting)

오피오이드 진통제의 말초효과

평활근의 긴장도 증가 및 운동성 감소, 괄약근의 수축 긴장도 증가:
1. 위장관 효과 - 변비
2. 담도(Biliary tract) - biliary colic
3. 뇨저류(urinary retention)

오피오이드의 임상응용

진통(Analgesia) 효과- 지속적, 강한 통증의 완화
급성폐부종(Acute pulmonary edema)에 사용
1. Decreased perception of shortness of breath and anxiety
2. Decreased preload and afterload
기침억제(Cough suppression)
설사(Diarrhea) 치료
마취(Anesthesia)에 사용

진통(Analgesia)
급성폐부종(Acute pulmonary edema)에 사용
기침억제(Cough suppression)
설사(Diarrhea) 치료
마취(Anesthesia)에 사용

오피오이드 진통제 사용 금기 및 주의

순수 효현제와 혼합 효현-길항제 병용 안함
머리 손상 환자에서 사용 못함
임신중 사용 못함
폐기능 장애 환자에 사용 못함

오피오이드 진통제의 약물 상호작용

순수 효현제와 혼합 효현-길항제 병용 안함
머리 손상 환자에서 사용 못함
임신중 사용 못함
폐기능 장애 환자에 사용 못함

진정수면제(Sedative-hypnotics)
항정신병약(Antipsychotics)
MAO inhibitors

오피오이드 진통제의 독작용

행동이 안절부절(agitation), 떨림, 과다 활동성(in dysphoric reaction)
호흡기 기능저하
오심 및 구토
뇌압상승
체위성 저혈압
변비
뇨저류
가려움 및 두드러기

오피오이드 진해제(Antitussives)

Dextromethorphan
Codeine
Levopropoxyphene
Noscapine

오피오이드 순수 길항제(Pure Antagonists)

Naloxone - injection
Naltrexone - oral
Nalmefene - i.v.